Х.T. Холмуродов, М.В. Авдеев, Т.В. Тропин, П. Грубовчак, Е.В. Ермакова, А.И. Иваньков, А.И. Куклин, С.А. Куракин, Т.Н. Муругова, В.В. Ской, Д.В. Соловьев, Н. Кучерка

Наши исследования включают в себя молекулярно-динамическое (МД) моделирование структуры и свойств новых функциональных материалов и наносистем (Molecular dynamics (MD) simulation of structure and properties of new functional materials and nanosystems). В рамках научно-исследовательского тематического плана ОИЯИ мы успешно проводим международные коллаборации: ОИЯИ-Япония: Университеты Нагоя, Кейо-Йокогама, Васеда-Токио; ОИЯИ-Индия: Национальный Институт Технологий, Патна; ОИЯИ-Египет: Национальный Исследовательский Центр, Каир; ОИЯИ-Таджикистан: ТТУ, ФТИ, АН РТ, Душанбе. Выполнение научных исследований по молекулярной динамике наноразмерных систем осуществляются в сочетании с экспериментами по рассеянию нейтронов. МД исследования нацелены на определение структуры и колебательных спектров молекулярных комплексов, выявление молекулярных механизмов взаимодействия белков, димеризации и функциональных характеристик надмолекулярных структур и молекулярных комплексов. Установление закономерностей и связей структурных характеристик и функций белков, белковых комплексов и мембран-белковых агрегатов. Анализ влияния на фазовое состояние мембран состава и внешних параметров. Определение структурных характеристик и диффузионных свойств липидных наносистем для транспорта лекарственных средств (нанолекарств).

Одним из последних наших достижений по применению технологии компьютерного МД-моделирования связано с эффективным подходом крупнозернистых МД-расчетов (Coarse-Grained, CG-MD), используемых для моделирования структурного поведения больших везикул (биологических мембран). В указанном направлении мы были удостоены 1-Премией Лаборатории нейтронной физики им. И.М.Франка по разделу «Научно-исследовательские работы по физике конденсированных сред» за цикл работ «Структурная реорганизация липидной мембраны, вызванная бета-амилоидным пептидом Аβ». (Авторы от ЛНФ: А.И. Иваньков, Н. Кучерка, Т.Н. Муругова, Д.В. Соловьев, Е.В. Ермакова, Т. Кондела, А.В. Рогачев, А.И. Куклин, П. Грубовчак, В.В. Ской, Х.Т. Холмуродов). Технология компьютерного CG-MD моделирования позволяет значительно увеличить доступный размер и время моделирования биологических систем, таких как липидные бислои, большие везикулы, филаменты и т. д., содержащих от нескольких сотен тысяч до нескольких миллионов частиц. Исследуются структурные свойства модельных липидных мембран (большие сферические везикулы) и сопоставлены данные МД моделирования с экспериментальными (методы нейтронного рассеяния и дифракции; МУРН, малоугловое рассеяние нейтронов, малоугловая нейтронная дифракция). Стоит отметить, что молекулярные системы проектировались и изучались, чтобы связать экспериментальные и модельные исследования с природой механизмов возникновения болезни Альцгеймера. При определенных условиях бета-олигомер амилоида может подвергаться неправильной конформационной перестройке, приводящей к переходу «нормальных» растворимых пептидов в токсическую конформацию, вызывая при этом образование нитевидных агрегатов – нерастворимых жестких фибрилл больших размеров, что является признаком заболевания. Однако токсическим эффектом, оказывающим деструктивное действие на нервные клетки головного мозга, обладают уже изолированные неправильно свернутые пептиды, рождающиеся в клеточной мембране. С развитием современных экспериментальных методик, усовершенствованием источников нейтронного и рентгеновского излучения, разработкой дополнительных эффективных инструментов детектирования и увеличением мощностей вычислительных кластеров начался новый виток в изучении болезни Альцгеймера, занимающей важнейшее место в биомедицинских исследованиях. Возможно, использование рассеяния нейтронов в месте с компьютерным моделированием в более пристальном рассмотрении взаимодействия клеточной мембраны и пептида бета-амилоида и станет частью окончательного решения в победе над болезнью Альцгеймера.

Мы использовали крупнозернистый подход к молекулярно-динамическому моделированию липидных везикул в среде Amber 18 (CG-MD). Проведено молекулярно-динамическое (МД) моделирование липидных везикул размером около 150 ангстрем (ниже см. Рис. 1(а-г) и 2(а-б)). Как правило, моделирование богатых липидами липосом требует соответствующих вычислительных ресурсов. Крупнозернистые (CG - coarse grained) модели белков, ДНК, липидов могут помочь решить проблему моделирования больших молекулярных систем. В этом исследовании мы применили подход CG-MD для липидов, который использует силовые поля MORC16, MARTINI и SIRAH (http://jialuyu.com/sirah/) для моделирования липидных везикул. В настоящее время SIRAH включает параметры для ДНК, фосфолипидов и белков (включая наиболее частые посттрансляционные модификации, а совсем недавно были включены ионы металлов для использования в качестве кофакторов. Кроме того, МД-моделирование, выполненное с помощью SIRAH, может в полной мере использовать ускорение графического процессора и программы анализа, включенные в общие пакеты МД.

Рис. 1 (а-г) Карты молекул липидов и аминокислот для моделирования по MARTINI (а, б) и SIRAH (в, г) силовых полей крупнозернистым методом CG-MD.

Рис. 2 а,б.  Диаметр модели липидных везикул оценивали как фактор стабильности ее структуры. Начальный внешний диаметр везикулы составлял около 150 Å. В ходе моделирования максимальное значение внешнего диаметра стабилизировалось на уровне около 175 Å, а минимальное — около 110 Å. Эти показатели являются еще одним фактором стабильности липидного пузырька.  

Публикации

1. Pavol Hrubovčák, Ermuhammad Dushanov, Tomáš Kondela, Oleksandr Tomchuk, Kholmirzo Kholmurodov and Norbert Kučerka. (2021). Reflectometry and molecular dynamics study of the impact of cholesterol and melatonin on model lipid membranes. European Biophysics Journal, 50 (1025-1035);
2. Tomáš Kondela, Ermuhammad Dushanov, Maria Vorobyeva, Kahramon Mamatkulov, Elizabeth Drolle, Dmytro Soloviov, Pavol Hrubovčák, Kholmirzo Kholmurodov, Grigory Arzumanyan, Zoya Leonenko, and Norbert Kučerka. (2021). Investigating the competitive effects of cholesterol and melatonin in model lipid membranes. BBA-Biomembranes 1863/9, 183651 (1-11);
3. Norbert Kučerka, Elena Ermakova, Ermuhammad Dushanov, Kholmirzo T. Kholmurodov, Sergei Kurakin, Katarína Želinská and Daniela Uhríková. (2021) Cation-zwitterionic lipid interactions are affected by the lateral area per lipid. Langmuir 37 (278-288);
4. Kučerka N., Hrubovčák P., Kondela T., Dushanov E., Kholmurodov Kh.T., Gallová J., Balgavý P. (2019) Location of the general anesthetic n-decane in model membranes. Journal of Molecular Liquids 276 (624-629).